《大蛇再袭》主要讲述了男主角任杰（赖艺 饰）为了给身患绝症的儿子筹钱治病，报名参加了一场荒岛闯关赢取百万奖金的真人游戏，与神秘美女白领娜迦（辛珏 饰）、过气主播褚甜甜（黎云 饰）、便利店店员梁海、中年妇女张素英、医药公司老板张子峰（袁珉 饰）、救护车司机方文建（王议伟 饰）、爱占小便宜的无业青年吕峰等人结成小队，共同开启了神秘的荒岛夺金之旅。然而随着游戏的进行，让所有人始料未及的是夺取百万奖金的闯关游戏竟然变成游戏定生死的生存游戏——队友之间不仅因争夺闯关奖金而内讧不断，更在荒岛神秘巨蟒的追击下死伤惨重，而看似毫无关联的众人，随着闯关的进行，也慢慢浮现出错综复杂的关系脉络。前有机关冲冲，后有巨蟒追杀，一场蟒口求生、人性善恶抉择的考验正式开始……
有着专业的场景和幽默的演员，花絮幽默记录式的轻剧场，无固定演员固定角色具有鲜明的网络特点，上帝视角去观看影视拍摄现场的点点滴滴让观众，快乐，解压，放松。节目的拍摄还原真实剧组现场，力求每一集用最真实的剧组效果让 观 众体验各种片场笑点，每一集都是原创。
厉氏集团实习生江笙酒后误睡大老板厉廷衍，醒来后打算提裤子不认人，却误把闺蜜林晓晓的简历落在了房间。结果闺蜜林晓晓顺水推舟冒领身份，搬进了兰园，成为了大佬的女人。 江笙本想安分守己的当好实习生，却因为“土”被意外提升为秘书，被迫留在老板身边小心翼翼地保守着那一晚的秘密，谁料老板却在相处的蛛丝马迹中对她产生了好感，怀疑她才是那晚的女妖精。 林晓晓为了上位，化身双面绿茶，一边想尽办法勾引厉廷衍，一边又以闺蜜的身份暗中下套，想要除掉江笙和她“腹中之子”。 江笙凭借自己的智慧和运气几次化解危机，直到一切真相大白，她才发现，自己的噩运全都来自闺蜜的手笔。 好在恶人有恶报，林晓晓的真面目被拆穿，得到了她应有的下场，江笙和厉廷衍也有情人终成眷属。
