长安城里芳园每日熙来攘往，门庭若市，即便屡遭县主李幼贞掣肘，依旧屹立不倒。万国来朝时，芳园之主何惟芳临危受命，于风雪中盛放牡丹，尽显国色芳华，一时声名大噪。经商致富之梦眼看就要成真，却又突闻母亲去世真相，对当下所为顿生迷茫，行商前路未卜。一次意外遇险，让何惟芳豁然开朗，彻悟商人大义，转以实业利民，教授百姓立业，创办平价医药馆“悟庸堂”造福万民。同时暗中助力花鸟使蒋长扬与圣人，对抗意图造反的宁王，重振国风。蒋长扬终与何惟芳心意互通，却又不得不为大业而死。何惟芳决意要继续实现二人共同的家国理想，她一边行商济民，一边暗中筹措兵马，欲助圣人卷土重来。生死关头蒋长扬踏血而归，与何惟芳所助河东军并肩作战，最终大败宁王。诸事落定，国泰民安，牡丹芳飘万里，春耕大地。
1995年，归乡的赵凤声因误会被老街乡亲们排挤，于是为了解除误会，以赵凤声为首的“老街四害”粉碎黑恶阴谋，化解恩怨情仇，终守住了故土安宁。
民国初年，草医文氏因治愈阎旅长之疾而上京并得以重用。进京后，以“以惊治惊，怪招迭出”的方法治愈了众多百姓和达官贵人，从而创建三块堂，得名“文三块”。得到了百姓爱戴的同时，文三块也触动了同行的利益，并与于世勋、张宗瀚和焦二爷等结怨，遭到了多次陷害，最终倾家荡产。 几经周折，文三块治愈了焦夫人，焦二爷感恩，并与于世勋等反目。历经艰难，三块堂重新开张。 挣扎在功名与世俗泥潭中的文三块因一次失败的救治，领悟到自己的浮躁和功利，开始了人生的反省，与依旧钟情他的紫玉再续前缘。 北洋政府垮台，七七事变爆发，至抗战胜利，心中满目疮痍已六十载的文三块化解了晚辈的矛盾，携紫玉离开京城，再渡行医与人生的新旅程。
将门之女苏乐虞（胡连馨 饰）自幼受女帝教导，与冀王殷长琰（樊治欣 饰）青梅竹马情谊深厚。然殷长琰逼宫上位，并娶她为妃巩固势力。苏乐虞在受封为贤妃后，依旧践行先帝遗志，为实现大沧国“不分性别，海纳百川”的政治理想而排除万难，并最终解开逼宫真相，与殷长琰以身入局，联手打破旧势力，创造大沧新格局。
公元423年，刘宋元嘉九年，南中永昌郡的闽仆葛昌，联合僚子部落董阮，兴兵侵扰鸠僚部落驻守的茫关山，企图迫使他们共同对抗龙颜将军，以扰乱朝廷。此时，龙颜却在京师，而龙颜二子磷绍正与鸠僚部落首领女儿阿密寻子结婚，茫关山失守，葛昌要阿密寻子到闽仆为质，其夫磷绍半路劫夺阿密寻子。 宋帝刘义隆诏赦天下，举贤荐能，劝农兴商，龙颜赶到京城，拜竭刚刚上任的殷景仁，希望随朝见驾，详陈治理南中之策。与此同时龙颜发现新到任的领军刘湛阴谋借宋帝狩猎之机，刺杀陪同前往的殷景仁，危急中龙颜奋力相救，刘湛见阴谋失败，恼羞成怒，又生毒计，一面传话文武百官送礼朝贺，一面在宋帝前诬告龙颜。岳朝忠与葛昌暗中勾结，企图消灭龙颜家族。宋帝久卧御榻，岳朝忠借机大加诬陷，并趁宋帝昏迷中，录命代诏，飞传南中，企图谋取皇位，一场精心策划已久的惊天阴谋就此展开。
